Prograf 131

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ATTENZIONE maggiore suscettibilità alle infezioni e il possibile sviluppo di linfoma possono derivare da immunosoppressione. Solo medici esperti in terapia immunosoppressiva e la gestione dei pazienti sottoposti a trapianto di organi devono prescrivere Prograf. I pazienti trattati con il farmaco dovrebbero essere gestite in strutture attrezzate e personale con risorse mediche di supporto adeguato e di laboratorio. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve avere completa necessarie informazioni per il follow-up del paziente. DESCRIZIONE Prograf è disponibile per la somministrazione orale in capsule (capsule tacrolimus) contenente l'equivalente di 0,5 mg, 1 mg o 5 mg di tacrolimus anidra. Ingredienti inattivi comprendono lattosio, idrossipropilmetilcellulosa, sodica e magnesio stearato. La capsula shell 0,5 mg contiene gelatina, biossido di titanio e ossido di ferro, la capsula shell 1 mg contiene gelatina e biossido di titanio, e la capsula shell 5 mg contiene gelatina, biossido di titanio e ossido ferrico. Prograf è anche disponibile come soluzione sterile (iniezione tacrolimus) contenente l'equivalente di 5 mg di tacrolimus anidro in 1 ml per somministrazione per infusione endovenosa solo. Ogni ml contiene 60 poliossetilene olio di ricino idrogenato (HCO-60), 200 mg, e l'alcool disidratato, USP, 80,0 v / v. iniezione Prograf deve essere diluito con 0,9 Sodio cloruro Iniezione o 5 Iniezione destrosio prima dell'uso. Tacrolimus, precedentemente conosciuto come FK506, è il principio attivo di Prograf. Tacrolimus è un immunosoppressore macrolide prodotto da Streptomyces tsukubaensis. Chimicamente, tacrolimus è designato come 3 S -3 RE (1 s, 3 S, 4 e), 4 S, R 5, 8 S, 9 E, 12 R, 14 R, 15 S, 16 R, 18 S, 19 S, R 26a -5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-diidrossi-3-2- ( 4-idrossi-3-methoxycyclohexyl) -1-methylethenyl-14,16-dimetossi-4,10,12,18-tetrametil-8- (2-propenil) -15,19-epossi-3H-pirido 2,1- c 1,4 oxaazacyclotricosine-1,7,20,21 (4H, 23H) - tetrone, monoidrato. La struttura chimica di tacrolimus è: Tacrolimus ha una formula empirica di C 44 H 69 NO 12 H 2 O e un peso formula di 822,03. Tacrolimus appare come cristalli bianchi o polvere cristallina. È praticamente insolubile in acqua, solubile in etanolo, e molto solubile in metanolo e cloroformio. Farmacologia Clinica Meccanismo d'azione Tacrolimus prolunga la sopravvivenza del trapianto di accoglienza e trapiantato in modelli di trapianto degli animali di fegato, rene, cuore, midollo osseo, intestino tenue e del pancreas, del polmone e trachea, pelle, cornea, e degli arti. Negli animali, tacrolimus ha dimostrato di sopprimere una certa immunità umorale e, in misura maggiore, le reazioni cellulo-mediata, come rigetto del trapianto, tipo ritardato ipersensibilità, l'artrite collagene-indotta, encefalomielite allergica sperimentale, e graft versus host disease. Tacrolimus inibisce l'attivazione dei linfociti T, anche se l'esatto meccanismo d'azione non è noto. Evidenze sperimentali suggeriscono che tacrolimus si lega ad una proteina intracellulare, FKBP-12. Un complesso di tacrolimus-FKBP-12, calcio, calmodulina, e calcineurina è poi formata e l'attività della fosfatasi della calcineurina inibito. Questo effetto può impedire la defosforilazione e traslocazione del fattore nucleare di cellule T attivate (NF-AT), un componente nucleare pensato di iniziare la trascrizione del gene per la formazione di linfochine (come l'interleuchina-2, gamma interferone). Il risultato netto è l'inibizione dell'attivazione dei linfociti T (ossia immunosoppressione). attività di farmacocinetica Tacrolimus è dovuto principalmente al farmaco originario. I parametri farmacocinetici (significa Š. D.) di tacrolimus sono stati determinati in seguito (IV) e la somministrazione endovenosa orale (PO) in volontari sani, trapianto di rene e pazienti trapiantati di fegato. (Vedi tabella sotto). A causa della variabilità interindividuale nella farmacocinetica di tacrolimus, l'individualizzazione del regime di dosaggio è necessario per la terapia ottimale. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). I dati farmacocinetici indicano che le concentrazioni di sangue intero, piuttosto che le concentrazioni plasmatiche servono come il vano di campionamento più appropriato per descrivere la farmacocinetica di tacrolimus. Assorbimento L'assorbimento di tacrolimus dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale è incompleto e variabile. La biodisponibilità assoluta di tacrolimus era 17 5 in volontari sani (N16). Uno studio in dose singola condotto in 32 volontari sani stabilita la bioequivalenza dei 1 mg e 5 mg capsule. Un altro studio singola dose in 32 volontari sani stabilita la bioequivalenza dei 0,5 mg e 1 mg capsule. le concentrazioni di tacrolimus nel sangue massime (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) sembra aumentare in maniera proporzionale alla dose di 18 a digiuno volontari sani che hanno ricevuto una singola dose orale di 3, 7 e 10 mg. In 18 pazienti sottoposti a trapianto di rene, le concentrazioni di valle di tacrolimus da 3 a 30 ng / mL misurati a 10-12 ore dopo la somministrazione (C min) correlata bene con l'AUC (coefficiente di correlazione 0.93). In 24 pazienti sottoposti a trapianto di fegato su un intervallo di concentrazione da 10 a 60 ng / mL, il coefficiente di correlazione era 0,94. Effetti alimentari: La velocità e l'entità dell'assorbimento tacrolimus erano più in condizioni di digiuno. La presenza e la composizione degli alimenti è diminuito sia il tasso e il grado di assorbimento tacrolimus quando somministrato a 15 volontari sani. L'effetto è stato più pronunciato con un pasto ad alto contenuto di grassi (848 kcal, 46 grasso): AUC e Cmax sono diminuiti 37 e 77, rispettivamente, T max è stato allungato di 5 volte. Un pasto ricco di carboidrati (668 kcal, 85 carboidrati) è diminuita AUC e Cmax rispettivamente 28 e 65,. In volontari sani (N16), il tempo del pasto influenzato anche tacrolimus biodisponibilità. Quando somministrato subito dopo il pasto, significherebbe C max è stato ridotto 71, e la media AUC è stato ridotto 39, relativo alla condizione di digiuno. Quando somministrato 1,5 ore seguenti il ​​pasto, significherebbe C max è stato ridotto 63, e la media AUC è stato ridotto 39, relativo alla condizione di digiuno. In 11 pazienti sottoposti a trapianto di fegato, Prograf somministrato 15 minuti dopo un alto contenuto di grassi (400 kcal, 34 grasso) la prima colazione, ha comportato la riduzione della AUC (27 19), rispetto ad uno stato di digiuno. Distribuzione Il legame alle proteine ​​plasmatiche di tacrolimus è di circa 99 ed è indipendente dalla concentrazione in un intervallo di 5-50 ng / mL. Tacrolimus è destinato principalmente all'albumina e alla glicoproteina alfa-1-acido, e ha un alto livello di associazione con eritrociti. La distribuzione di tacrolimus tra il sangue intero e plasma dipende da diversi fattori, come l'ematocrito, temperatura al momento della separazione del plasma, concentrazione di farmaco, e la concentrazione delle proteine ​​plasmatiche. In uno studio brevetto, il rapporto della concentrazione di sangue intero di concentrazione plasmatica media di 35 (tra 12 e 67). Metabolismo Tacrolimus è ampiamente metabolizzato dal sistema ossidasi a funzione mista, in primo luogo il sistema del citocromo P-450 (CYP3A). È stato proposto una via metabolica che porta alla formazione di 8 possibili metaboliti. Demetilazione e idrossilazione sono stati identificati come i meccanismi principali di biotrasformazione in vitro. Il principale metabolita identificato in incubazione con microsomi epatici umani è 13-demetilato tacrolimus. Negli studi in vitro, un metabolita 31-demetilato è stato segnalato per avere la stessa attività come tacrolimus. Escrezione La clearance media dopo somministrazione endovenosa di tacrolimus è 0,040, 0,083 e 0,053 L / h / kg in volontari sani, pazienti sottoposti a trapianto di rene adulto e pazienti sottoposti a trapianto di fegato adulto, rispettivamente. Nell'uomo, a meno di 1 della dose somministrata viene escreto immodificato nelle urine. In uno studio del bilancio di massa del IV somministrato tacrolimus radioattivo a 6 volontari sani, il recupero medio di radiomarcato era 77,8 0.009 l / h / kg. Quando somministrato PO, il recupero medio del radiomarcato era 94,9 0,088 L / h / kg. Popolazioni speciali La farmacocinetica di tacrolimus sono stati studiati nei pazienti il ​​trapianto di fegato, da 0,7 a 13,2 anni di età. A seguito di somministrazione endovenosa di un / kg dose di 0,037 mg / die per 12 pazienti pediatrici, significa emivita terminale, il volume di distribuzione e la clearance sono stati 11,5 21. concentrazioni ematiche di 31 pazienti con meno di 12 anni hanno dimostrato che i pazienti pediatrici necessari più elevato dosi rispetto agli adulti per raggiungere simili concentrazioni di valle di tacrolimus. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Insufficienza renale ed epatica La media parametri di farmacocinetica per tacrolimus seguenti singole amministrazioni per i pazienti con insufficienza renale ed epatica sono riportati nella tabella seguente. farmacocinetica di tacrolimus dopo una singola somministrazione endovenosa sono stati determinati in 12 pazienti (7 non in dialisi e 5 in dialisi, creatinina sierica di 3,9 a 2,4 mg / dl, rispettivamente) prima della loro trapianto di rene. I parametri farmacocinetici ottenuti erano simili per entrambi i gruppi. La clearance media di tacrolimus in pazienti con disfunzione renale era simile a quello in volontari sani (vedi tabella precedente). La farmacocinetica di tacrolimus sono stati determinati in sei pazienti con disfunzione epatica lieve (punteggio medio Pugh: 6.2) seguenti singolo IV e le amministrazioni per via orale. La clearance media di tacrolimus in pazienti con disfunzione epatica lieve non è sostanzialmente diverso da quello in volontari sani (vedi tabella precedente). La farmacocinetica di tacrolimus sono state studiate in 6 pazienti con disfunzione epatica grave (punteggio medio Pugh: 10) La clearance media è stata sostanzialmente inferiore nei pazienti con disfunzione epatica grave, indipendentemente dalla via di somministrazione. Gara un studio formale per valutare la disposizione farmacocinetica di tacrolimus in pazienti sottoposti a trapianto neri non è stata condotta. Tuttavia, un confronto retrospettivo su pazienti sottoposti a trapianto di rene in bianco e caucasici ha indicato che pazienti di razza nera richieste dosi più alte di tacrolimus per raggiungere concentrazioni di valle simili. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Il genere non è stato condotto uno studio formale per valutare l'effetto del sesso sulla farmacocinetica di tacrolimus, tuttavia, non vi era alcuna differenza nel dosaggio per sesso nel processo trapianto di rene. Un confronto retrospettiva di farmacocinetica in volontari sani, e in rene e trapianto di fegato pazienti ha indicato differenze di genere. Studi clinici trapianto di fegato La sicurezza e l'efficacia di immunosoppressione Prograf a base seguente trapianto di fegato sono stati valutati in due, randomizzati, studi multicentrici non in cieco prospettici. I gruppi di controllo attivo sono stati trattati con un regime immunosoppressivo ciclosporina-based. Entrambi gli studi utilizzati corticosteroidi surrenali concomitanti come parte dei regimi immunosoppressivi. Questi studi sono stati disegnati per valutare se i due regimi erano terapeuticamente equivalenti, con il paziente e la sopravvivenza del trapianto a 12 mesi dopo il trapianto, come gli endpoint primari. Il regime immunosoppressivo Prograf-based è risultato essere equivalenti ai regimi immunosoppressivi ciclosporina-based. In uno studio, 529 pazienti sono stati arruolati in 12 centri clinici negli Stati Uniti prima della chirurgia, 263 sono stati randomizzati al regime immunosoppressivo Prograf-based e 266 per un regime immunosoppressivo di ciclosporina-based (CBIR). In 10 dei 12 siti, lo stesso protocollo CBIR stato utilizzato, mentre 2 siti utilizzati diversi protocolli di controllo. Questo studio i pazienti esclusi con disfunzione renale, insufficienza epatica fulminante con encefalopatia Stadio IV, e tumori pazienti pediatrici (/ 12 anni) sono stati autorizzati. Nel secondo studio, 545 pazienti sono stati arruolati in 8 siti clinici in Europa prima della chirurgia, 270 sono stati randomizzati al regime immunosoppressivo Prograf-based e 275 per CBIR. In questo studio, ogni centro ha utilizzato il protocollo CBIR locale standard nel braccio di controllo attivo. Questo studio esclusi i pazienti pediatrici, ma ha fatto consentire la registrazione di soggetti con disfunzione renale, insufficienza epatica fulminante in encefalopatia fase IV, e tumori diversi epatica primaria con metastasi. Un anno di sopravvivenza del paziente e la sopravvivenza del trapianto nei gruppi di trattamento a base di Prograf erano equivalenti a quelli nei gruppi di trattamento CBIR in entrambi gli studi. La sopravvivenza dei pazienti di un anno nel complesso (CBIR e gruppi di trattamento a base di Prograf combinati) era 88 nello studio degli Stati Uniti e 78 in studio europeo. La sopravvivenza del trapianto di un anno nel complesso (CBIR e gruppi di trattamento a base di Prograf combinati) era 81 nello studio degli Stati Uniti e 73 in studio europeo. In entrambi gli studi, il tempo mediano convertire da IV a dosaggio Prograf per via orale è stata di 2 giorni. A causa della natura del disegno dello studio, confronto di differenze di endpoint secondari, come incidenza del rigetto acuto, rigetto refrattaria o uso di OKT3 di reiezione resistente agli steroidi, non potevano essere attendibilmente effettuate. immunosoppressione il trapianto di reni trapianto renale Prograf-based è stata valutata in uno studio di fase III, randomizzato, multicentrico, non in cieco, studio prospettico. Ci sono stati 412 pazienti sottoposti a trapianto di rene arruolati in 19 centri clinici negli Stati Uniti. La terapia studio è stato avviato quando la funzionalità renale era stabile come indicato da una creatinina sierica / 4 mg / dL (media 4 giorni dopo il trapianto, compreso tra 1 e 14 giorni). I pazienti sono stati esclusi meno di 6 anni di età. Ci sono stati 205 pazienti randomizzati a immunosoppressione Prograf-based e 207 pazienti sono stati randomizzati a immunosoppressione ciclosporina-based. Tutti i pazienti hanno ricevuto la terapia di induzione profilattica costituito da un anticorpo antilinfocitari preparazione, corticosteroidi e azatioprina. uno anno del paziente e del trapianto la sopravvivenza globale è stata 96,1 e 89,6, rispettivamente, ed era equivalente tra i bracci di trattamento. A causa della natura del disegno dello studio, confronto di differenze di endpoint secondari, come incidenza del rigetto acuto, rigetto refrattaria o uso di OKT3 di reiezione resistente agli steroidi, non potevano essere attendibilmente effettuate. INDICAZIONI E USO Prograf è indicato per la profilassi del rigetto d'organo in pazienti che ricevono fegato o ai reni trapianto allogenico. Si raccomanda di Prograf essere usato in concomitanza con corticosteroidi surrenali. A causa del rischio di anafilassi, iniezione Prograf deve essere riservato a pazienti non in grado di prendere Prograf capsule per via orale. CONTROINDICAZIONI Prograf è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a tacrolimus. iniezione Prograf è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a HCO-60 (poliossetilene 60 olio di ricino idrogenato). Avvertenze (vedere boxed warning.) Insulino-dipendente diabete mellito post-trapianto (PTDM) è stato segnalato in 20 dei pazienti sottoposti a trapianto di rene Prograf trattati senza storia prima del trapianto di diabete mellito nello studio di Fase III (vedi tabelle sotto). Il tempo mediano di insorgenza di PTDM era di 68 giorni. dipendenza da insulina era reversibile in 15 di questi pazienti PTDM ad un anno e 50 a due anni dopo il trapianto. Neri e ispanici pazienti sottoposti a trapianto di rene erano ad aumentato rischio di sviluppo di PTDM. L'incidenza di post trapianto diabete mellito e insulina Usa a 2 anni nel rene trapiantati nell'uso studio di fase III di insulina per 30 o più giorni consecutivi, con 5 gap giorno, senza una precedente storia di mellito diabete insulino-dipendente o diabete dipendente non insulino mellito. diabete mellito post-trapianto insulino-dipendente è stata riportata nel 18 e 11 dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato Prograf-trattati ed era reversibile 45 e 31 di questi pazienti ad un anno post trapianto, negli studi randomizzati statunitensi ed europee, rispettivamente (vedere tabella in basso ). L'iperglicemia è stata associata con l'uso di Prograf a 47 e 33 di fegato trapianto di svolte negli Stati Uniti e studi randomizzati europei, rispettivamente, e può richiedere un trattamento (vedi REAZIONI AVVERSE). L'incidenza di post trapianto diabete mellito e insulina Usa ad un anno in pazienti sottoposti a trapianto di fegato I pazienti senza storia prima del trapianto di diabete mellito. Prograf può causare neurotossicità e nefrotossicità, soprattutto se usato in dosi elevate. La nefrotossicità è stata riportata in circa 52 dei pazienti trapianto di rene e nel 40 e 36 di fegato pazienti trattati con trapianto Prograf negli studi randomizzati statunitensi ed europee, rispettivamente (vedi REAZIONI AVVERSE). nefrotossicità più palese è visto subito dopo il trapianto, caratterizzato da una crescente creatinina sierica e una diminuzione della produzione di urina. I pazienti con insufficienza renale dovrebbero essere monitorati attentamente come il dosaggio di Prograf può essere necessario ridurre. Nei pazienti con persistenti aumenti della creatinina sierica che non rispondono al dosaggio regolazioni, occorre tenere in considerazione per passare ad un altro terapia immunosoppressiva. Si deve prestare attenzione nell'utilizzo di tacrolimus con altri farmaci nefrotossici. In particolare, al fine di evitare l'eccesso nefrotossicità, Prograf non deve essere utilizzato contemporaneamente con ciclosporina. Prograf o ciclosporina deve essere interrotta almeno 24 ore prima di iniziare l'altra. In presenza di concentrazioni Prograf o ciclosporina elevate, dosaggio con l'altro farmaco generalmente dovrebbe essere ulteriormente ritardata. Lieve a grave iperkaliemia è stato segnalato in 31 dei pazienti sottoposti a trapianto di rene e nel 45 e 13 di fegato trapiantati di trattati con Prograf negli Stati Uniti e studi randomizzati europei, rispettivamente, e può richiedere un trattamento (vedi REAZIONI AVVERSE). i livelli di potassio sierico devono essere monitorati e diuretici risparmiatori di potassio non deve essere usato durante la terapia con Prograf (vedi PRECAUZIONI). La neurotossicità, tra cui tremori, mal di testa, e altri cambiamenti nella funzione motoria, dello stato mentale, e la funzione sensoriale sono stati riportati in circa il 55 del trapianto di fegato nei due studi randomizzati. Il tremore si è verificata più spesso nei pazienti sottoposti a trapianto di rene Prograf-trattati (54) rispetto ai pazienti trattati con ciclosporina. L'incidenza di altri eventi neurologici nei pazienti sottoposti a trapianto di rene è risultata simile nei due gruppi di trattamento (vedi REAZIONI AVVERSE). Tremore e mal di testa sono stati associati con concentrazioni di sangue intero alte di tacrolimus e possono rispondere a un aggiustamento del dosaggio. Sequestri sono verificati in pazienti adulti e pediatrici trattati con Prograf (vedi REAZIONI AVVERSE). Coma e delirio anche sono stati associati con alte concentrazioni plasmatiche di tacrolimus. Come nei pazienti trattati con altri immunosoppressori, i pazienti trattati con Prograf sono a maggior rischio di sviluppare linfomi e di altri tumori maligni, in particolare della pelle. Il rischio sembra dipendere dall'intensità e dalla durata del trattamento piuttosto che l'uso di uno specifico prodotto. Una malattia linfoproliferativa (LPD) relativi a Epstein-Barr Virus (EBV) è stata riportata in pazienti sottoposti a trapianto d'organo immunosoppressi. Il rischio di LPD appare più nei bambini che sono a rischio di infezione da EBV primaria, mentre immunodepressi o che sono passati a Prograf dopo la terapia immunosoppressiva a lungo termine. A causa del pericolo di ipersoppressione del sistema immunitario che può aumentare la suscettibilità alle infezioni, la terapia immunosoppressiva associazione deve essere usata con cautela. Alcuni pazienti che hanno ricevuto l'iniezione Prograf hanno sperimentato reazioni anafilattiche. Sebbene l'esatta causa di queste reazioni non è nota, altri farmaci con derivati ​​dell'olio di ricino nella formulazione sono stati associati con anafilassi in una piccola percentuale di pazienti. A causa di questo potenziale rischio di anafilassi, iniezione Prograf deve essere riservato a pazienti che non sono in grado di prendere Prograf capsule. I pazienti trattati con iniezione Prograf dovrebbero essere sotto osservazione continua per almeno i primi 30 minuti dall'inizio dell'infusione e successivamente a intervalli frequenti. Se segni o sintomi di anafilassi si verificano, l'infusione deve essere interrotta. Una soluzione acquosa di epinefrina dovrebbe essere disponibile al letto del paziente, nonché una fonte di ossigeno. PRECAUZIONI Generale L'ipertensione è un effetto avverso comune della terapia Prograf (vedi REAZIONI AVVERSE). ipertensione lieve o moderata è più frequentemente riportato di ipertensione grave. La terapia antiipertensiva può essere richiesto il controllo della pressione sanguigna può essere realizzato con qualsiasi degli agenti antipertensivi comuni. Dal momento che tacrolimus può causare iperkaliemia, diuretici risparmiatori di potassio dovrebbero essere evitati. Mentre dei canali del calcio agenti bloccante può essere efficace nel trattamento dell'ipertensione Prograf-associata, si deve prestare attenzione poiché l'interferenza con il metabolismo tacrolimus può richiedere una riduzione del dosaggio (vedi interazioni farmacologiche). Per via renale e insufficienza epatica pazienti per i pazienti con insufficienza renale alcune evidenze suggeriscono che dosi più basse devono essere usate (vedi Farmacologia Clinica e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). L'uso di Prograf in pazienti sottoposti a trapianto di fegato vivendo insufficienza epatica post-trapianto può essere associato ad un aumentato rischio di sviluppare insufficienza renale correlata ad alti livelli di sangue intero di tacrolimus. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e aggiustamenti di dosaggio devono essere considerati. Alcune evidenze suggeriscono che dosi più basse dovrebbero essere usati in questi pazienti (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Miocardica ipertrofia miocardica ipertrofia è stata riportata in associazione con la somministrazione di Prograf, ed è generalmente si manifesta con un aumento concentrici ecocardiograficamente dimostrato in parete ventricolare posteriore sinistro e lo spessore del setto interventricolare. Ipertrofia è stata osservata in neonati, bambini e adulti. Questa condizione appare reversibile nella maggior parte dei casi seguenti riduzione della dose o interruzione della terapia. In un gruppo di 20 pazienti con ecocardiogrammi pre e post-trattamento che hanno mostrato evidenza di ipertrofia miocardica, significa concentrazione ematica complessiva durante il periodo prima della diagnosi di ipertrofia miocardica variava 11-53 ng / ml nei bambini (N10, età 0,4 ai 2 anni), 4-46 ng / ml nei bambini (N7, età da 2 a 15 anni) e 11 a 24 ng / mL negli adulti (N3, età 37 a 53 anni). Nei pazienti che sviluppano insufficienza renale o manifestazioni cliniche di disfunzione ventricolare durante la terapia con Prograf, la valutazione ecocardiografica dovrebbe essere considerato. Se l'ipertrofia miocardica viene diagnosticata, devono essere considerati riduzione del dosaggio o l'interruzione della Prograf. Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere informati della necessità di adeguate analisi di laboratorio ripetuti corso di trattamento con Prograf. Dovrebbero essere fornite istruzioni di dosaggio complete, informati dei rischi potenziali durante la gravidanza, e informati del rischio di neoplasia. I pazienti devono essere informati che i cambiamenti nel dosaggio non dovrebbero essere intrapresi senza prima consultare il proprio medico. I pazienti devono essere informati che Prograf può causare il diabete mellito devono essere informati della necessità di vedere il loro medico se si sviluppano minzione frequente, aumento della sete o la fame. Come con altri agenti immunosoppressivi, a causa del potenziale rischio di alterazioni cutanee maligne, l'esposizione alla luce solare e raggi ultravioletti (UV) deve essere limitata tramite l'uso di indumenti protettivi e di creme solari con fattore di protezione elevato. Test di laboratorio creatinina sierica, di potassio e di glucosio a digiuno dovrebbe essere valutato regolarmente. Il monitoraggio di routine dei sistemi metabolici e ematologiche deve essere eseguito come da esigenze cliniche. Interazioni con altri farmaci a causa del potenziale per additivi o sinergici compromissione della funzione renale, si deve prestare attenzione quando si somministra Prograf con farmaci che possono essere associati con disfunzione renale. Questi includono, ma non sono limitati a, aminoglicosidi, amfotericina B, e cisplatino. esperienza clinica iniziale con la co-somministrazione di Prograf e ciclosporina ha provocato additivo / nefrotossicità sinergico. Pazienti passati da ciclosporina a Prograf dovrebbe ricevere il primo Prograf non prima di 24 ore la dose dopo l'ultima dose ciclosporina. Il dosaggio può essere ulteriormente ritardata in presenza di livelli elevati ciclosporina. I farmaci che possono alterare le concentrazioni di tacrolimus Poiché tacrolimus è metabolizzata principalmente dai sistemi enzimatici CYP3A, sostanze note per inibire questi enzimi possono diminuire il metabolismo o aumentare la biodisponibilità di tacrolimus come indicato da un aumento delle concentrazioni di sangue o plasma intero. I farmaci noti per indurre questi sistemi enzimatici possono causare un aumento del metabolismo di tacrolimus o diminuita biodisponibilità come indicato da concentrazioni nel sangue o plasma intero diminuite. Il monitoraggio delle concentrazioni ematiche e gli aggiustamenti di dosaggio appropriate sono essenziali quando tali farmaci sono somministrati contemporaneamente. Farmaci che possono aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue: In uno studio di 6 volontari normali, un significativo aumento della biodisponibilità orale tacrolimus (140,043 L / h / kg). Nel complesso, IV clearance di tacrolimus non è stata significativamente modificata dal ketoconazolo co-somministrazione, anche se era molto variabile tra i pazienti. I farmaci che possono diminuire le concentrazioni di tacrolimus nel sangue: questa tabella non è tutto compreso. St. Johns Wort (Hypericum perforatum) induce il CYP3A4 e P-glicoproteina. Poiché tacrolimus è un substrato per il CYP3A4, esiste la possibilità che l'uso di St. Johns Wort nei pazienti trattati con Prograf potrebbe causare livelli di tacrolimus ridotti. In uno studio crossover a dose singola in volontari sani, la co-somministrazione di tacrolimus e magnesio-alluminio idrossido portato ad un 21 aumento dell'AUC significare tacrolimus e una diminuzione del 10 nel dire tacrolimus C max relativo alla sola amministrazione tacrolimus. In uno studio di 6 volontari normali, una significativa diminuzione della biodisponibilità orale tacrolimus (140,010 L / h / kg) con la somministrazione concomitante rifampicina. Non sono stati condotti studi di interazione con i farmaci utilizzati nella terapia dell'HIV. Tuttavia, la cura deve essere esercitata quando i farmaci che sono nefrotossici (ad esempio ganciclovir) o che sono metabolizzati dal CYP3A (ad esempio nelfinavir, ritonavir) vengono somministrati in concomitanza con tacrolimus. Sulla base di uno studio clinico di trapianto di 5 fegato co-somministrazione di tacrolimus con nelfinavir ha aumentato le concentrazioni ematiche di tacrolimus in maniera significativa e, di conseguenza, una riduzione della dose di tacrolimus da una media di 16 volte è stato necessario per mantenere il sangue media valle di tacrolimus concentrazione di 9,7 ng / mL. Così frequente monitoraggio delle concentrazioni ematiche di tacrolimus e gli aggiustamenti di dosaggio appropriate sono essenziali quando nelfinavir è usato in concomitanza. Tacrolimus può influenzare la farmacocinetica di altri farmaci (ad esempio, fenitoina) e aumentare la loro concentrazione. Il succo di pompelmo influenza il metabolismo del CYP3A-mediata e deve essere evitato (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). A seguito di co-somministrazione di tacrolimus e sirolimus (2 o 5 mg / die) in pazienti con trapianto renale stabile, significa tacrolimus AUC 0-12 e C min è diminuito di circa il 30 rispetto al tacrolimus da solo. Significa tacrolimus AUC 0-12 e C min a seguito della co-somministrazione di 1 mg / die di sirolimus è diminuito di circa 3 e 11, rispettivamente. La sicurezza e l'efficacia di tacrolimus usato in combinazione con sirolimus per la prevenzione del rigetto del trapianto non è stata stabilita e non è raccomandato. Altro Interazioni con altri farmaci immunosoppressori possono influenzare la vaccinazione. Pertanto, durante il trattamento con Prograf, la vaccinazione può essere meno efficace. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato vaccini vivi possono includere, ma non sono limitati a morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla. e TY 21a tifo. 1 cancerogenesi, mutagenesi e Alterazione della fertilità una maggiore incidenza di malignità è una complicanza riconosciuta di immunosoppressione nei riceventi di trapianto di organi. Le forme più comuni di neoplasie sono non-Hodgkins linfomi e carcinomi della pelle. Come con altre terapie immunosoppressive, il rischio di neoplasie nei pazienti Prograf può essere superiore al normale, popolazione sana. malattie linfoproliferative associati con l'infezione da virus di Epstein-Barr sono stati visti. E 'stato riportato che la riduzione o l'interruzione della immunosoppressione possono causare lesioni a regredire. Nessuna evidenza di genotossicità è stata osservata in batterica (Salmonella ed Escherichia coli) o di mammifero (cellule polmonari di derivazione di criceto cinese) in vitro di mutagenicità, in vitro CHO / dosaggio HGPRT di mutagenicità, o in vivo test clastogenicità eseguiti in topi tacrolimus non ha causato la sintesi non programmata del DNA in epatociti roditori. Gli studi di cancerogenicità sono stati effettuati in ratti maschi e femmine e topi. Nello studio del mouse 80 settimane e nello studio sui ratti 104 settimane è stata trovata alcuna relazione tra incidenza di tumori al dosaggio tacrolimus. Le dosi più alte utilizzate negli studi su topi e ratti sono stati 0.8-2.5 volte (topi) e 3.5-7.1 volte (ratti) il range di dosaggio clinico raccomandato di 0,1-0,2 mg / kg / giorno, quando corretto per superficie corporea. No compromissione della fertilità è stata dimostrata in studi di ratti maschi e femmine. Tacrolimus, somministrato per via orale a 1,0 mg / kg (0,7-1,4 il range di dosaggio clinico raccomandato in base a correzione di superficie corporea), tacrolimus è stato associato a tossicità materna e paterna così come tossicità riproduttiva che comprende marcati effetti negativi sui cicli estro, parto, cucciolo viabilità, e pup malformazioni. Gravidanza: categoria C In studi sulla riproduzione in ratti e conigli, gli effetti negativi sul feto sono stati osservati soprattutto a dosi tossiche per le dighe. Tacrolimus alle dosi orali di 0,32 e 1,0 mg / kg durante l'organogenesi nei conigli è stato associato a tossicità materna, così come un aumento dell'incidenza di aborti queste dosi equivalenti a 0,5-1 il range di dosaggio clinico raccomandato in base a correzioni di superficie corporea) per ratte gravide dopo dell'organogenesi e durante l'allattamento, è stato associato con una riduzione pesi cucciolo. Nessuna riduzione della fertilità maschile o femminile era evidente. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Tacrolimus viene trasferita attraverso la placenta. L'uso di tacrolimus durante la gravidanza è stato associato a hyperkalemia neonatale e disfunzione renale. Prograf deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Infermieristica madri Dal momento che tacrolimus viene escreto nel latte umano, l'allattamento deve essere evitato. I pazienti pediatrici L'esperienza con Prograf in pazienti pediatrici con trapianto di rene è limitata. trapianti di fegato di successo sono stati eseguiti in pazienti pediatrici (età fino a 16 anni) con Prograf. Due studi randomizzati con controllo attivo di Prograf a trapianto di fegato primario inclusi 56 pazienti pediatrici. Trentuno pazienti sono stati randomizzati a Prograf-based e 25 alle terapie a base di ciclosporina. Inoltre, un minimo di 122 pazienti pediatrici sono stati studiati in un processo incontrollato di tacrolimus nel vivere relativo trapianto di fegato del donatore. I pazienti pediatrici generalmente richiesto dosi più elevate di Prograf per mantenere le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus simili a pazienti adulti (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). REAZIONI AVVERSE trapianto di fegato Le principali reazioni avverse di Prograf sono tremori, mal di testa, diarrea, ipertensione, nausea, e disfunzione renale. Questi si verificano con la somministrazione orale e IV di Prograf e possono rispondere ad una riduzione nel dosaggio. La diarrea è stata a volte associata ad altri disturbi gastrointestinali come nausea e vomito. Iperkaliemia e ipomagnesiemia si sono verificati in pazienti sottoposti a terapia con Prograf. L'iperglicemia è stato osservato in molti pazienti alcuni possono richiedere una terapia insulinica (vedi AVVERTENZE). I pazienti adulti devono ricevere dosi nella parte bassa del range di dosaggio. Concomitante terapia con corticosteroidi surrenali si raccomanda precoce post-trapianto. I farmaci per uso parenterale devono essere controllati visivamente per la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione, ogni qualvolta la soluzione ed il contenitore lo consentono. Se la terapia IV è necessario, conversione da IV a Prograf orale è raccomandato come appena terapia orale può essere tollerato. Questo di solito avviene entro 2-3 giorni. In un paziente che riceve un'infusione IV, la prima dose di terapia orale deve essere somministrata 8-12 ore dopo l'interruzione dell'infusione IV. Attento monitoraggio delle concentrazioni ematiche è garantito. Prograf o ciclosporina deve essere interrotta almeno 24 ore prima di iniziare l'altra. In presenza di concentrazioni Prograf o ciclosporina elevate, dosaggio con l'altro farmaco generalmente dovrebbe essere ulteriormente ritardata.